William Henry Keeler urodził się 4 marca 1931 r. w San Antonio (USA). Kształcił się w seminarium św. Karola Boromeusza w Wynnewood w stanie Pensylwania. Studia kontynuował na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim w Rzymie. Święcenia kapłańskie przyjął 17 lipca 1955 r. W następnym roku uzyskał licencjat kanoniczny, a po kolejnych pięciu latach doktorat w zakresie prawa kanonicznego.
Po ukończeniu studiów przez kilkanaście lat pracował jako duszpasterz w diecezji Harrisburg. Brał udział w obradach Soboru Watykańskiego II, jako jeden z ekspertów. W uznaniu zasług został uhonorowany tytułami kapelana Jego Świątobliwości (9 listopada 1965 r.) oraz prałata Jego Świątobliwości (8 maja 1970 r.).
24 lipca 1979 r. mianowany biskupem pomocniczym Harrisburga i tytularnym biskupem Ulcinum. Sakrę biskupią przyjął 21 września 1979 r. Jesienią 1983 r. stanął na czele diecezji jako siódmy biskup ordynariusz Harrisburga. 11 kwietnia 1989 r. został arcybiskupem Baltimore. Był wiceprzewodniczącym (1989-1992), a następnie przewodniczącym Konferencji Episkopatu USA. 26 listopada 1994 r. został podniesiony do godności kardynalskiej. Udzielał się jako członek Papieskiej Rady ds. Jedności Chrześcijan oraz Kongregacji ds. Kościołów Wschodnich. Aktywnie działał na rzecz ochrony życia, a także pojednania katolików z protestantami i Żydami. Do jego osiągnięć należy również zreformowanie i rozbudowa szkolnictwa katolickiego w jego archidiecezji oraz odnowienie w Baltimore najstarszej amerykańskiej katedry. Jest doktorem honorowym KUL oraz Lebanon Valley College, Gettysburg College, Uniwesytetu Susquehanna i Uniwersytetu Gannon.
Po ukończeniu 75 lat złożył rezygnację z kierowania arcybiskupstwem Baltimore. Z polecenia Ojca Świętegi Benedykta XVI obowiązki administratora apostolskiego pełnił jeszcze do listopada 2007 r.

Zmarł 23 marca 2017 r. w Catonsville, Maryland.